化“腺”为夷，阿帕他胺推迟高危非转移性去势抵抗性前列腺癌远处转移发生时间超过2年

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90%去势抵抗性前列腺癌患者即将出现转移，而转移性去势抵抗性前列腺癌是一种致命的疾病，如何挽救非转移性去势抵抗性前列腺癌患者走向转移的黑暗深渊？

世界范围内，前列腺癌发病率在男性所有恶性肿瘤中位居第二。在美国，前列腺癌的发病率已经超过肺癌，成为第一位危害男性健康的肿瘤。虽然中国前列腺癌的发病率低于欧美国家，但近年来呈现显著上升趋势，且比欧美发达国家增长更为迅速，目前，前列腺癌已成为我国男性泌尿生殖系最常见的恶性肿瘤^[1]。

几乎所有的前列腺癌最终都会对雄激素剥夺治疗（ADT）产生抵抗，转变为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）。如果进入到CRPC的阶段，疾病会迅速进展。更不幸的是，一旦再发生远处转移，病情会更急剧地进展，患者的生存时间将会明显缩短。与无骨转移的前列腺癌患者相比，骨转移的患者的五年生存率明显下降。没有转移的患者的五年生存率可以达到56%，有转移的话，仅仅3%不到^[2]。

所以对于非转移性去势抵抗性前列腺癌（NM-CRPC）来说，如何推迟转移发生、延长患者生存，是目前亟待解决的问题。在第二十六届全国泌尿外科学术会议（CUA 2019）前夕，来自中山大学孙逸仙纪念医院的黄健教授、北京大学第一医院的周利群教授、海军军医大学附属长海医院的高旭教授、中山大学孙逸仙纪念医院的伍俊妍教授以及蒙特利尔大学中心医院的Fred Saad 教授等众多国内外泌尿肿瘤专家齐聚秀丽的珠江河畔-广州，参与阿帕他胺中国上市会，就NM-CRPC的诊治进行了深入的探讨。

黄健教授

周利群教授

魔兽入侵：NM-CRPC

NM-CRPC的诊疗形势严峻、不容乐观

作为泌尿系统的恶性肿瘤，前列腺癌现已成为威胁中国男性健康的重大“杀手”。非转移前列腺癌患者接受ADT后，发展成CRPC的平均时间约为19个月。患者一旦进入去势抵抗阶段，如不及时干预，癌细胞就可能远处转移至前列腺以外的器官和部位，严重威胁患者生命。高旭教授表明，有90%的CRPC患者即将发生转移^[3]。

高旭教授

据高旭教授介绍，新诊断的前列腺癌患者，各临床阶段每年发生进展的患者比例为5%，全因死亡风险也为5%；当疾病进展到NM-CRPC阶段后，各临床阶段每年发生进展的患者比例为34%，全因死亡风险升高到16%；而当疾病发展到转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）阶段后，每年发生进展的患者会高达74%，全因死亡率达到56%^[4]。

各阶段前列腺癌患者疾病进展与死亡风险比例

可见，CRPC患者疾病进展迅速，越早诊断并治疗患者获益越大。高旭教授强调，临床上要注意鉴别出具有NM-CRPC高危转移风险的人群。相关国际指南界定PSADT（PSA倍增时间）≤10个月为具有高危转移风险的NM-CRPC患者（这类患者骨转移的风险增加12倍，死亡风险增加4倍）^[5]。利用PSADT可以有效地筛选出高危NM-CRPC患者。

此外，规范的随访有助于早期识别NM-CRPC。对于持续进行ADT的患者，指南提议每3个月进行PSA检测，以加强对侵袭性疾病的检测，同时有助于在转移发生之前识别出NM-CRPC^[6]。

高旭教授指出，及时在NM-CRPC阶段进行干预治疗，延缓患者进入预后最差的mCRPC临床阶段的时间，是解决NM-CRPC转移突破口。

近年来，NM-CRPC的药物治疗越来越成为泌尿科医生和肿瘤科医生关注的焦点。既往无论单纯ADT治疗，还是ADT联合传统抗雄药物（如比卡鲁胺等）或加量等传统二线内分泌方案， PSA缓解率仅14%-44%，且缓解持续时间不到6个月，并不能满足大部分患者的治疗需求。这类治疗副作用较大，患者长期使用后具有部分激动特性，患者收益甚微^[7]。随着治疗药物、治疗策略越来越多，寻找NM-CRPC的最佳药物治疗方案也是临床的迫切需求。

勇士诞生：AR抑制剂

NM-CRPC新的希望

雄激素受体（AR）信号通路再激活是CRPC进展的关键驱动因素。外源性雄激素生成和AR过表达促进了CRPC疾病的演变，通过使用AR抑制剂可以抑制CRPC的进展。

伍俊妍教授表明，延缓转移的发生是NM-CRPC的治疗目标，而AR强效抑制正是NM-CRPC治疗的关键。

伍俊妍教授

新一代非甾体AR抑制剂阿帕他胺的诞生有望打破这种困境。伍俊妍教授介绍，新型选择性AR抑制剂阿帕他胺可以通过竞争性结合AR，抑制AR活化；并阻止AR复合物进入细胞核，抑制活化AR的核转运；抑制AR与DNA的结合，阻断AR介导的基因转录。三重“关卡”，阻断AR信号通路活化^[8]。

阿帕他胺与AR结合的亲和力比比卡鲁胺高7-10倍*

体外研究显示，阿帕他胺与AR结合的亲和力比比卡鲁胺高7-10倍，与比卡鲁胺/恩扎卢胺相比，阿帕他胺与雄激素的结合能力更强，在较低剂量下有更强的抗肿瘤活性。此外，在一样肿瘤内的药物水平或一样治疗效果情况下，阿帕他胺的稳态药物水平比恩扎卢胺低2-4倍，同时阿帕他胺的肿瘤组织浓度更高，意味着有更好的疗效^[9]。

为了评价阿帕他胺在高危NM-CRPC患者中的活性和安全性，在有益的临床前结果基础上，研究者开展了临床Ⅰ期和Ⅱ期研究。

在Ⅰ期研究中，阿帕他胺显示出了良好的安全性和耐受性，其最常见的不良反应是疲乏（47%），且均为1-2级，同时，研究显示，在任何剂量水平下，患者均未发生癫痫^[9]。

阿帕他胺的安全性和耐受性让研究者看到了希望。在接下来进行的Ⅱ期研究中，阿帕他胺显示出了强劲的抗肿瘤活性。

驱散阴霾：SPARTAN研究

阿帕他胺改写患者命

SPARTAN研究^[10]给NM-CRPC患者带来了希望，该研究的主要研究者Fred Saad 教授对研究进行了解读。

Fred Saad 教授

SPARTAN研究是阿帕他胺治疗NM-CRPC的国际多中心的随机对照双盲临床研究。研究纳入了1207例高危的NM-CRPC患者。患者按照2:1的比例随机分配到阿帕他胺组和安慰剂组。分别给与阿帕他胺240mg+ADT治疗和安慰剂+ADT治疗。研究主要终点是无转移生存期（MFS）。

SPARTAN研究设计

结果显示，阿帕他胺组MFS为40.5个月，安慰剂组为16.2个月（HR 0.28，P＜0.001），MFS延长24.3个月，远处转移或死亡风险降低72%。

次要研究终点如无进展生存期（PFS）（HR 0.29，P＜0.0001）、症状进展时间（HR 0.45，P＜0.001）、出现转移时间（HR 0.27，P＜0.001）等在阿帕他胺组也显著延长。

其他探索性终点如PSA应答率，阿帕他胺组达93%，至PSA降低50%的中位时间仅0.95个月， PSA进展风险降低94%（HR 0.06, P＜0.0001）；至后续治疗进展时间(PFS2)达55.6个月，安慰剂组43.8个月（HR 0.55, P＜0.0001）。

无转移生存期（MFS）

安全性方面，由于不良事件而停止治疗的患者比例在阿帕他胺组为11%，安慰剂组为7.0%。阿帕他胺组常见的副反应为皮疹、乏力等，但都为1-2级轻度副反应。

就在该研究发表后不久，美国FDA就批准了阿帕他胺的上市，使它成为第一个治疗NM-CRPC的药物，同时也是第一个基于无转移生存数据而获批的药物。

此外，在亚洲人群和非亚洲人群的亚组分析中，无论是亚洲人群还是非亚洲人群，阿帕他胺都有明显的获益。

Fred Saad 教授表明，这些数据表明，阿帕他胺是治疗高危NM-CRPC患者的一种新的选择。

SPARTAN研究公布之后，以阿帕他胺为代表的新一代抗雄药物得到国际指南推荐，开创了NM-CRPC治疗的新纪元。美国国家综合癌症网络（NCCN）指南^[11]将阿帕他胺列为PSADT≤10个月NM-CRPC患者的1级推荐。美国泌尿外科协会（AUA）指南^[12]推荐：临床医生应向患有高风险转移的NM-CRPC患者提供阿帕他胺。（证据等级A级）

NCCN 2019v2 指南推荐

优先审批，

惠及更多中国患者

基于阿帕他胺良好的安全性和有效性，2018年2月，阿帕他胺通过FDA新型临床试验终点，在美国上市。2019年5月，阿帕他胺获得国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）“优先审评”资格，并于9月，获得国家药品监督管理局加速批准上市。

同时，阿帕他胺也是中国首个获批用于NM-CRPC的新一代AR抑制剂！

对此，黄健教授表明，前列腺癌是每一个泌尿外科医生的痛，越来越多的NM-CRPC患者在治疗上得不到满足，疾病得不到控制，从而演变为死亡率极高的CRPC，阿帕他胺的出现给NM-CRPC患者带来了希望，它可阻断前列腺癌细胞中的雄激素信号通路，通过多种途径抑制癌细胞的生长。信任随着阿帕他胺在中国的获批、上市，中国NM-CRPC患者的未来会越来越好。

最后，周利群教授总结道，对于NM-CRPC患者而言，阿帕他胺推迟远处转移的发生超过2年，给患者和家庭带来了巨大获益，阿帕他胺片是中国首个获批用于NM-CRPC患者的新一代AR抑制剂，是治疗NM-CRPC的重大手段。随着阿帕他胺的上市，医改政策的不断优化，希望阿帕他胺可以尽快纳入国家医保，惠及更多的患者！

参考文献

[1] 前列腺癌诊疗规范（2018年版）

[2] Nørgaard M et al. Skeletal Related Events, Bone Metastasis and Survival of Prostate Cancer: A Population Based Cohort Study in Denmark (1999 to 2007) J Urol. 2010;184(1):162-167.

[3] Saad F, et al. The 2015 CUA-CUGG Guidelines for the management of castration-resistant prostate cancer [CRPC]. Can Urol Assoc J 2015; 9 (3-4): 90-6.

[4] El-Amm J et al. The Current Landscape of Treatment in Non-Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. Clin Med Insights Oncol 2019 Mar 7; 13

[5] Adam R. Metwalli et al. Elevated Alkaline Phosphatase Velocity Strongly Predicts Overall Survival and the Risk of Bone Metastases in Castrate-Resistant Prostate Cancer.Urologic Oncology 2014; 32: 761–768.

[6] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) for Prostate Cancer V2. 2017.

[7] Crawford ED, et al. Fewer Recurrences With Immediate Versus Delayed Intravesical Mitomycin C: A Prospective Randomized European Trial.Eur Urol 2018; 200 (5): 956-966.

[8] ERLEADA. US Prescribing Information. 2018.

[9] Clegg NJ, et al. ARN-509: a novel antiandrogen for prostate cancer treatment.Cancer Res 2012; 72: 1494-1503.

[10]Smith MR, et al. Apalutamide Treatment and Metastasis-free Survival in Prostate Cancer. N Engl J Med. 2018; 378 (15): 1408–1418.

[11]Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Prostate Cancer. Version 2. 2019.

[12]https://www.auanet.org/guidelines/prostate-cancer-castration-resistant-guideline